科研進(jìn)展
蘭州化物所抗高原腦水腫新藥先導(dǎo)化合物研究獲新進(jìn)展
急性高原腦水腫（HACE）是急性高原病的危重癥狀，發(fā)病急、致死率高，現(xiàn)有治療藥物嚴(yán)重不足。氧氣是維持機(jī)體組織和器官代謝的必須營養(yǎng)物質(zhì)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是人體細(xì)胞氧感知調(diào)控的關(guān)鍵蛋白，但高原習(xí)服不良導(dǎo)致HIF-1α無法正常泛素化降解而過表達(dá)，引起血管通透性改變、血腦屏障破壞、炎癥因子過表達(dá)等誘發(fā)HACE。天然產(chǎn)物是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要來源，但許多天然活性成分存在生物利用度低、靶向性不足、穩(wěn)定性差等問題。通過引入活性藥效團(tuán)、優(yōu)化分子骨架等方式對(duì)天然產(chǎn)物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、化學(xué)合成和構(gòu)效關(guān)系研究，改善分子理化性質(zhì)和成藥性，是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要方向之一。
近期，中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所天然藥物與化學(xué)測(cè)量研究中心楊軍麗研究員課題組在調(diào)控HIF-1α通路的紅景天苷衍生物抗高原腦水腫活性研究中取得進(jìn)展。
研究團(tuán)隊(duì)聚焦高原腦水腫防治重大問題，以高原特色中草藥紅景天中的活性成分紅景天苷為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，基于骨架躍遷和分子雜合的藥物設(shè)計(jì)策略，通過引入鄰氟苯基HIF-1α抑制劑藥效團(tuán)，對(duì)紅景天苷的糖苷鍵、連接鏈、芳環(huán)取代基等三個(gè)部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成了多種紅景天苷衍生物開展構(gòu)效關(guān)系研究。通過雙熒光素酶報(bào)告基因、細(xì)胞毒、ELISA等實(shí)驗(yàn)，篩選獲得強(qiáng)活性化合物N41，可顯著抑制HIF-1α HRE轉(zhuǎn)錄（IC50: 2.02 ± 0.76 μM），減少C8-D1A細(xì)胞炎癥因子IL-6和NO的表達(dá)以及ROS積累，減輕氧化損傷且無明顯細(xì)胞毒性。HACE小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，N41可有效降低HACE模型小鼠腦含水量，改善缺氧導(dǎo)致的腦組織損傷，通過阻斷HIF-1α/IKKα/NF-κB信號(hào)通路，抑制下游TNF-α、IL-6等炎癥因子及MMP-9、AQP-4等血腦屏障通透性相關(guān)因子表達(dá)，緩解炎癥反應(yīng)和維持血腦屏障完整性，發(fā)揮高原腦水腫防治功效。相關(guān)研究成果發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry（2025,297: 117982）上。
圖1. 紅景天苷衍生物N41抗高原腦水腫活性作用機(jī)制
上述研究成果為天然產(chǎn)物來源的抗高原腦水腫創(chuàng)新藥物研究提供了新策略和科學(xué)基礎(chǔ)。
上述研究工作得到了科技創(chuàng)新2030國家重大科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
